特集34第3章

＜目次＞

第1章　改訂の概要と特徴、WGで何が問題になったか？　

第2章　CKD-MBDの診断：骨（CHAPTER 3.2）

第3章　CKD-MBDの治療：高リン血症の治療と血清Ca濃度の維持（CHAPTER 4.1）

第4章　CKD-MBDの治療：異常PTH濃度の治療（CHAPTER 4.2）

第5章　JSDTガイドラインとの整合性

はじめに

KDIGOのCKD-MBDの改訂ガイドライン1)では「高リン血症の治療と血清Ca濃度の維持」に関しては、高リン血症の治療に関して、検査データをリン、,Ca、PTHを連続的・総合的に判断すること、予防的な投与は推奨せず、高P血症を呈している患者にリンは正常値を目標にすること、その治療において、リン吸着薬は成人の場合はCa吸着薬の使用を制限すること、食事に関してはリン供給源について勘案すること、透析液のCa濃度を1.25 and 1.50 mmol/l(2.5 and 3.0 mEq/l)にすること等が記載されている。従来のKDIGOガイドライン2)との変更点を表にまとめた。その変更点の根拠とわが国のガイドライン3)の比較を章立てに沿って解説する。

4.1.1:CKDステージG3a-G5D患者において、CKD-MBD治療は経時的なリン、Ca、PTH濃度を総合的に判断して行うべきである（グレードなし）

2009年KDIGOガイドラインでは、腎機能に応じて血清リンの管理目標値は異なった値で設定されていた。改訂KDIGOガイドラインでは、Supplementary Tables S49–S51, S53–S55. 1)のように記載されている。根拠となるエビデンスを総括すると多くの研究が血清リンの増加と全死亡率の増加が関連することを示しているが、バイヤスや疑わしい質の論文もあり、2009年のKDIGOガイドラインに比べて新たな根拠の元に設定されたとは言い難いとされている。GFR低下と心血管合併症の関連性もそれ程は高くないと考えられている。

CKD患者において血清リン濃度と血清Ca濃度と血清PTH濃度は一般的に定期的に測定され、その値を基に治療方針が決定される。しかし、これらの値は食事、服薬アドヒアランス、薬剤投与から測定までの時間、intra-assay coefficient of variation(CV)、さらに透析患者の場合は最後の透析から測定までの時間の影響も受ける。さらに最近になり、これらの値が日内変動を呈することも明らかになってきている4,5)。従って1回の測定治療方針を決めるのではなく連続的な測定値の変化を考慮して治療方針を決めていく必要がある。この考え方は2009年のKDIGOガイドラインを継承するものである。加えて、Block GAらの多数例のHD患者のコホートのPost hoc解析では、血清リンと血清Caと血清PTH濃度の高低によって、それぞれの数値が予後に与える影響が異なっていることが報告されている6)。KDOQIガイドラインもKDIGOガイドラインも血清リンと血清Caと血清PTH濃度が生命予後や循環器合併症の予後と関連する予知因子であることから管理目標値が設定されている。しかし、治療介入することによって、明確その改善に繋がることは明らかにされていない。2009年時以降、骨型ALPや25(OH)ビタミンDに関しても、証拠となりうる十分な論文がないため、今回の改訂では変更はない。

1つのパラメーターの治療が他のパラメーターを変動させてしまうことを理解する必要がある。わが国のガイドラインでも同様の記載がなされている。EVOLVE研究はPTH濃度に関する介入であったが、血清リン濃度と血清Ca濃度を変動させていた7)。その結果を基に改訂ガイドラインでは蓄積された観察研究から設定された診断に関連したrecommendationとRCTに基づく治療のrecommendationと分けて記載されている。以上からMBD関連マーカーのパターンが生命予後に関連するか、どの様な治療介入が予後改善に繋がるかの前向きRCTの施行が待たれるところである。また、FGF23の臨床的な意義の解明も期待されるところである。

4.1.2: CKDステージG3a-G5D患者において、リン濃度が高い場合は、正常範囲を目標に低下させることが望ましい(2C)。

2009年以降も多くの論文によって高リン血症と生命予後が関連することが報告された。しかしながら、血清リン値を下げることが生命予後改善に繋がることを示した研究は乏しく、推奨レベルは２Cに留まっている。DOPPS、ArMORR、COSMOSの3つの研究も介入によって予後が改善することを明確に示したものではないが、リン吸着薬の投与が生命予後改善に繋がることを示唆している8-10)。DOPPS研究においては、低栄養状態の血清P濃度に与える影響から高リン血症と生命予後が関連性は低下するものの、リン吸着薬の投与が生命予後改善に繋がることが示されている9)。ArMORR研究でも年齢別の解析でもP吸着薬の投与が生命予後改善に繋がるとされている。しかしながら観察研究では、交絡因子を完全に排除されていない。したがって改訂ガイドラインの推奨度は変わっていない。

高リン血症是正のためには食事制限、P吸着薬、透析患者には十分な透析の3つの手法がある。2009年のKDIGOガイドラインでもリンは正常値を目標にすることを推奨している。COSMOS研究で最も生命予後が良好だった患者群の血清P値は4.4mg/dlであったことも興味深い11)。

保存期CKD3a-5の患者において血清P値は正常より高値でも低値でも生命予後を悪化することが報告されている12.13)。CKD3a-4の患者にP吸着薬を投与した時に、冠動脈石灰化進展に関しては有意な改善を見出せなかったことが報告されている14)。特にCa含有のリン吸着薬は冠動脈石灰化進展させるが、Caバランスを正にすることがその要因であると想定されている。

保存期CKD患者において血清リン値のコントロール目的のために食事制限が行われる。NHANESやMDRDコホートにおいて食事制限が血清リン値に与える影響は少ないとされている15,16)。血清リン値を下げることの臨床的意義は明確ではない。MDRD研究ではP制限食が心血管合併症や生命予後の改善に影響を与えないことが明らかにされている。しかしながらMDRD研究の対象者は血清P値が正常であったので、高リン血症を有するCKD患者とは結果が異なる可能性がある17)。改訂ガイドラインでは、高リン血症の臨床的意義の評価が一定でないこと、CKD3a-4の患者にP吸着薬を投与した時の効果とリスクが明確でないこと、食事制限の臨床的意義が明らかでないことから、保存期CKD3a-5の患者においては高リン血症を有する患者にのみ治療介入を行うことを推奨している。わが国のガイドラインでも同様の記載がなされている。

小児に関してのRCTは2つしかなく、その2つとも十分な症例数、期間で行ったものではない18,19)。透析患者では高P血症が血管石灰化と関連するという幾つかの観察研究がある20,21)。

リン吸着薬あるいは食事制限の臨床的意義を明らかにするRCT、血清P値が上昇する前に生じている高FGF23血症を是正する意義を明らかにする研究が期待されるところである。

4.1.3: CKDステージG3a-G5D患者において、高Ca血症は避けることが望ましい(2C)。CKDステージG3a-G5Dの小児患者において、血清Ca濃度は、年齢相応の正常範囲に維持することが望ましい(2C)。

2009年以降、高P血症と高Ca血症の関連を示す幾つかの論文があり、本推奨は２Dから２Cに格上げされている。

無治療のCKD患者では低Ca血症を呈し、それに伴い2次性を副甲状腺機能亢進症呈するので血清Ca値を正常に維持することが推奨されていた。しかしながら、血清Ca値を正常に維持することはCaバランスを正にしてしまう潜在的リスク、cinacalcet投与によって齎される低Ca血症の有害性はEVOLVE研究においては見いだせなかった7)。Work Groupは、無症候性低Ca血症よりもそれを是正するためのCa負荷をリスクと考えている。それを基に改訂ガイドラインでは、低Ca血症を等しく治療介入することを制限している。無症候性の軽度の低Ca血症は容認している。一方、重度の低Ca血症、骨病変、副甲状腺機能亢進症、QTｃ延長等を呈する患者では介入することの妥当性が述べられている。この記載の根拠「cinacalcet投与によって齎される低Ca血症の有害性はEVOLVE研究においては見いだせなかった。」ということである。しかし、著者は日常臨床上「何をもって無症候性か？」が明確でないと今後問題を残すと危惧する。

小児期・青年期は骨量増加のためにCa補給が重要な時期である。CKD患者においても小児期・青年期の低Ca血症は骨塩量の減少と関連する22)。従って小児期・青年期の管理目標値は年齢による適正値としている。今後、calcimimetics投与下のCaバランススタディー、小児期・青年期の適切なCa含有あるいは非含有P吸着薬の使用の妥当性を明らかにする研究が望まれる。

4.1.4: CKDステージG5D患者において、透析液Ca濃度は2.5〜3.0 mEq/lにすることが望ましい(2C)。

2009年KDIGOガイドラインは透析液のCa濃度を1.25 mmol/l(2.5 mEq/l)にすることが推奨されていた。その後2つのRCTが発表された。無形成骨を有する透析患者において透析液のCa濃度を1.25 mmol/l(2.5 mEq/l)と1.75 mmol/l(3.5 mEq/l)を比較すると1.25 mmol/l(2.5 mEq/l)の方が骨代謝マーカーの改善を認めたが、1.5-1.75 mmol/l(2.5―3.0 mEq/l)でも同様の結果であったことを報告している。他の観察研究も1.25 mmol/l(2.5 mEq/l)と1.75 mmol/l(3.5 mEq/l)を比較して低Ca透析液の方が生命予後に関しても良いことを示している23)。しかしながら1.5-1.75 mmol/l(2.5―3.0 mEq/l)の透析液が危険であるという根拠はない。低Ca血症の患者では1.25 mmol/l(2.5 mEq/l)でもCaバランスが正になることも考えられるなど、患者それぞれの血清Ca濃度によってもCaバランスは異なっている。改訂ガイドラインでは、透析液のCa濃度を1.25 mmol/l(2.5 mEq/l)から、 1.25 and 1.50 mmol/l(2.5 and 3.0 mEq/l)にすることを推奨するとなったが、エビデンスレベルは２Dから２Cに格上げになっている。わが国の血液透析では1.25 and 1.50 mmol/l(2.5 and 3.0 mEq/l)が一般的であるので、1.25 and 1.50 mmol/l(2.5 and 3.0 mEq/l)のどちらを選択するかについては言及されていないことになる。Ca含有P吸着薬、Ca非含有P吸着薬、活性型ビタミンD, calcimimeticsなどの処方によるCaバランスの変化そのことが骨に与える影響が明らかになることが望まれる。

4.1.5: CKDステージG3a-G5D患者において、リン低下療法は、進行性または持続的に高値を示す血清リン濃度に基づいて決定することが望ましい（グレードなし）

ガイドラインの改訂に先立ち、保存期CKD患者及び透析患者においてCa含有リン吸着薬とCa非含有リン吸着薬が生命予後に与える影響を評価しるためのRCTおよびシステマティック・レビューがなされた。その結果Ca含有P吸着薬の有意性が示されている24)。

一方、血清FGF23値の上昇及び血清klotho値の減少が血清リン値上昇に先立って生じることから、CKDのどのステージで治療介入を行うかが議論となっている。改訂ガイドラインでは、前述のBlock GAのRCTを引用している。

血清リン値が4.2mg/dl程度のCKD3a-4の患者を対象にセベラマー、炭酸ランタン、酢酸Caを投与した結果、僅かな血清リン値の低下と尿中リン排泄の低下を認めたもののFGF23は低下せず、血管石灰化は寧ろプラセボに比べて進展したことを報告している。特にCa含有リン吸着薬がCaを正バランスにすることが問題視されている。Block GA25)の研究は血清P値が4.2mg/dl程度であったため、改訂ガイドラインでは、「高リン血症を避けるため」でなく「血清リン値が悪化しているか，持続して高値かどうかで行う」の文言となっている。リン吸着薬には消化器症状を惹起することや栄養素を吸着するリスクがあるので、高リン血症に対して「リン吸着薬」ではなく、「リン低下療法」としている。FGF23がP低下治療法のindicatorになるか否かも明らかにされるべきである。

4.1.6: CKDステージG3a-G5Dの成人患者がリン低下療法を受ける場合、Ca含有リン吸着薬の投与量を制限することが望ましい(2B)。

CKDステージG3a-G5Dの小児患者において、リン吸着薬の選択は血清Ca濃度に応じて決めることが妥当である（グレードなし）。
Hill26)らCKD G3a–G4の患者におけるバランススタディーで Ca負荷の危険性を示しているが、Block25)らのRCTでもCa含有のリン吸着薬使用が予後を悪化させることが明らかにされている。そのことは、最近のSystematic reviewでも確認されているが、Ca含有リン吸着薬が血管石灰化を惹起してしまうことが明らかになった。2009年のガイドラインでは、高Ca血症、血管石灰化、PTH抑制、無形性骨のリスクを勘案してのCa含有リン吸着薬の制限であったが、改訂ガイドラインではそのような前提がなくてもCa含有リン吸着薬の制限が推奨されている。DiIorioらのRCTは保存期CKD患者に加えて透析患者も対象にしている27)。本研究ではセベラマーがCa含有リン吸着薬に比べ生命予後に良好な影響を与えることを示している。改訂ガイドラインのWork Groupの中では「Ca含有リン吸着薬を制限するのではなく避けるべき」という意見も出たが、Ca含有リン吸着薬の使用量の上限値が不明なことやCa非含有リン吸着薬が使用できない地域もあることから「制限することを推奨する」という文言になったとのことである。

腎機能やCa含有リン吸着薬の種類、Ca非含有リン吸着薬の種類や組み合わせによってCaやPのバランスが異なることが予想されるので、それぞれの場合でのバランススタディーが必要である。さらに鉄含有リン吸着薬、リン輸送体阻害薬、Mg製剤の評価を行うべきであるとされている。

小児に対してはCa含有リン吸着薬を制限する根拠がない。骨成長の過程ではCaが正のバランスになることが必要であると考えられている。

4.1.8: CKDステージG3a-G5D患者において、高リン血症の治療のために食事によるリン摂取の制限を、単独又はその他の治療と組み合わせて行うのが望ましい(2D)。食事指導を行う際にリンを含む食材（例：動物性、植物性、食品添加物）を考慮するのは妥当である（グレードなし）。

2009年以降食事からのリン制限で改訂ガイドラインに引用された論文は僅か２編である28.29)。どちらもリン制限食で血清リン値の改善を認めているもののエビデンスレベルが低い。食事中のリンは①食物そのもののリン、②加工過程でのリン添加物、③医薬品やサプリメントに含まれるリンの３種類に大別される。CKD患者では薬を大量に飲んでいる症例も多いので医薬品やサプリメントに含まれるリンは無視できない。食物そのもののリンでは動物性のリンが植物性のPに比べ吸収が高いことが報告されている。動物性のリンの吸収は腸管のビタミンD受容体を活性化させるため40-60%である。これに比べて植物性のリンの吸収は20-50%とされている。そのことは保存期CKD患者で確認されている4)。また、加工食品のリンの吸収は2-3倍と高くなるとされている。添加物のリン吸収率も高い30)。インスタント食品、冷凍食品などを用いない従来の過程での食事が リン吸収率が低いことが予想される31)。これらの研究はエビデンスレベルが高いわけではないので、推奨レベルには影響を与えないが適切な食事制限が強調されている。

わが国のガイドラインでは、既に①食物そのもののリン、②加工過程でのリン添加物については記載されているが、③医薬品やサプリメントに含まれるリンについては言及されていない。

おわりに

以上、変更点の根拠を章立てに沿って解説した（尚4.1.7はアルミ製剤に関する記載で変更点がなかったので割愛した）。

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