特集33第1章

＜目次＞

第1章　2015年版における修正点と継承した推奨

第2章　ガイドラインの元となった日本発のエビデンス

第3章　KDIGOガイドラインとの相違点

はじめに

診療ガイドラインは、基礎的あるいは臨床的研究の成果から多くの医療従事者がその時点で最も相応しい医療を実践するための診療指針であり、治療を選択する立場にある患者や家族にとっても参考となる役割を担っている。わが国では、日本透析医学会（JSDT）から2004年に血液透析（HD）患者のみを対象とした腎性貧血治療ガイドライン1)が示され、2008年に対象患者を拡大した改訂がなされている2)。しかし、その後も長時間作用型など優れた薬効が期待されるさまざまなエリスロポエチン（EPO）製剤が開発されており、今では赤血球造血刺激因子製剤（ESA）として腎性貧血の治療に用いられていることから、第３次となる2015年版JSDTガイドライン3)が示された。

2015年版 JSDTガイドラインでは、既に腹膜透析（PD）の患者数を凌駕している腎移植患者も対象に加え、すべての慢性腎臓病（CKD）患者に対応したのが特徴のひとつとなっている。ここでは、CKD患者における貧血の概略をまとめ、その改訂ポイントについて、2008年版 JSDTガイドラインと比較しながら概説する。

2. 腎性貧血治療の目的と意義

腎性貧血は、腎機能障害の進展に伴って合併頻度およびその程度が増悪する。慢性的な貧血は、虚血による臓器障害を進展させるため、腎機能障害を更に悪化させること、心血管系合併症を増加させ生命予後にも悪影響を齎すことが示されており、心・腎・貧血（CRA）症候群4)という概念が提唱された。

腎性貧血に対する治療は、慢性的な貧血状態による運動耐容能の低下などにより損なわれたQOLを改善するだけでなく、臓器保護効果をも示すことが示されている。例えば、CKD早期からのESA投与による治療介入により、QOLの改善や輸血の回避のみならず、腎機能障害の進展阻止を含めた臓器保護効果による生命予後の改善も期待されるようになった。このように、CKDに伴い生じた貧血の治療を行うことにより、臓器保護作用が期待され生命予後の改善にも繋がるものと考えられる。

3. 2015年版JSDTガイドラインの考え方

腎性貧血の主因が相対的あるいは絶対的なEPO欠乏状態にあることから、EPOの補充は病態に則した治療法といえる。わが国で施行されてきたこれまでの腎性貧血治療の方針は、EPO補充療法であるESA投与を基本とし、鉄欠乏状態にある場合には鉄補充を併用するのと考え方であった。この考え方は、輸血に頼らざるを得なかった透析療法の黎明期にしばしば認められたヘモクロマトーシスなど鉄過剰状態の防止あるいは改善に有効であった。2008年版 JSDTガイドラインまでは鉄補充療法の開始基準となる『鉄飽和度（TSAT）≦20％かつ血清フェリチン値≦100ng/ml』のみを提示し、いずれかの基準が解消した時点で補充を中止するようにしていた。しかし、ESAが臨床現場に登場して既に30年弱が経過しており、輸血の頻度は激減し鉄過剰状態にあるCKD患者は現在では殆ど見当たらなくなった。

このような変遷の中で改訂された2015年版 JSDTガイドラインでは、目標Hb値を下回った場合に『ESAを投与する』ではなく『腎性貧血治療を行う』とし、その『腎性貧血治療』として『ESA投与』と『鉄補充療法』のふたつの選択肢があり、その選択基準を示すことでより適切な腎性貧血治療の実践を目指している。

4. 腎性貧血治療の目標値（表１）

1) 欧米での治療目標値について：

1980年代にESA（当時は遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン製剤：rHuEPO）が登場すると、確実な貧血改善効果が確認され、安全で有効な治療指針の策定に向け、多くの臨床研究が欧米諸国を中心に実施された。その中で注目されたのがヘモグロビン（Hb）値の正常化による効果を検証した大規模臨床試験であったが、予想に反して高ヘモグロビン（Hb）値を是正目標とした場合には心血管系合併症などの有害事象が増加する、あるいは予後改善が示されなかったなどの報告がなされた5,6,7,8）。ただし、これらの臨床試験の目標Hb値は何れも11g/dl前後と13g/dl以上との比較であり、Hb値11g/dl程度と比較すると健常者と同等のレベルまでHb値を改善させても予後改善の上乗せ効果はなく、ESAに対する造血反応が低い症例に対して、高用量のESAを投与し続けることで生命予後の危険性が高まることを示唆している。このような結果を受け、正常Hb値を目指していた欧米諸国では一転して目標値を下方修正し、2012年に発表されたKDIGOガイドライン9)では、保存期CKD患者の目標の上限値に関してHb値が11.5g/dLを超えて維持するように投与しないことが望ましく、開始基準は「Hb値が10.0 g/dL未満の場合、ESA療法を開始するかはHb濃度の低下速度、先行する鉄剤投与への反応、輸血が必要になるリスク、ESA療法に伴うリスク、そして貧血に伴う諸症状の有無に基づき個々に判断することが望ましい。」として、画一的な基準の設定にはなっていない。また、HD患者についてもHb値が11.5g/dLを超えて維持することの妥当性は乏しくHb値が9.0g/dL以下にならないようにESA療法を開始することが望ましい、との記載になった。

2) わが国の治療目標値について：

わが国で最初の診療指針でありHD患者のみを対象とした2004年版JSDTガイドラインでは、維持目標として「週初め(前透析中2日後)のHD前の仰臥位採血による値で Hb 値 10〜11 g/dL を推奨する」とする一方、減量休薬の目安として『Hb 値 12 g/dL を超える場合』とし、2008年版JSDTガイドラインでも踏襲された。この当時、HD患者のHb値は10g/dl未満が約40％を占めるとうい状況にあり、欧米と比較して明らかに低値であるとして問題視されていた。ただし、多くの議論があったものの生命予後に関するわが国の大規模なRCTはほとんどなかったため、ヘマトクリット（Ht）値30〜33％がHD患者では生命予後が最も良好であったというJSDT統計調査の結果を重視し、目標Hb値は10〜11 g/dl（Ht値30〜33％）となった。

これに対して、2008年以後に報告されたわが国の代表的研究をまとめると、治療目標値の再検討の必要性を示唆している。HD患者に関しては、Akizawaら10)は、Hb値 11～12 g/dLと比較して10〜11 g/dL群および12< g/dL群は死亡リスクに有意差がないこと、JET study11)においても、Hb値10～11 g/dL群と比較して11～12 g/dL群あるいは12< g/dL群は予後に有意差はなかったとしている。以上から、維持目標値を10〜11 g/dlと狭い範囲に限定する事の妥当性に乏しいと考えられたため、維持すべき目標 Hb 値は週初めの採血で10 g/dL 以上 12 g/dL 未満となった。

保存期CKD患者に関しては、2008年版での目標は11.0 g/dL〜13.0 g/dLであった。しかし、前述の如く2012年のKDIGOガイドラインではHb≧10.0 g/dLでは開始しないことが示されており、わが国において如何なる目標を設定すべきか注目された。この課題に対するひとつの解として、日本人の保存期CKD患者を対象としたA21研究12)が2012年にTsubakihara らによって発表されたが、ここでは高Hb群（11.0〜13.0 g/dl）において低Hb群（9.0〜11.0 g/dl）よりも腎保護効果が期待できるとの結果であった。以上、わが国から発信されたこれらのエビデンスを踏まえ、保存期CKD患者では11～13 g/dLが提案されることとなった。ただし、A21研究の対象となった症例が限定されていること、副作用とすべきイベントの解析に課題が残されている事などから、その解釈は慎重にすべきであり、改訂された目標値は絶対的なものではない。実際の診療においては上記数値を参考にしつつ、原疾患や併存症の有無など個々の病態に応じて目標Hb値を設定すべきである。

5. ESA投与と鉄補充療法の使い分け

2015年版 JSDTガイドラインでは、目標Hb値を下回った場合に「ESAを投与する」ではなく「腎性貧血治療を行う」とし、その選択肢として「ESA投与」と「鉄補充療法」のふたつの治療法があるとう考え方をしている。

このような治療選択を提示する必要があったのは、腎性貧血治療において有効な造血を行うためには、体内鉄の利用効率を良好に保つことの重要性が挙げられる。わが国では鉄過剰を避けることを基本とし、鉄補充療法の開始基準のみを設定し、この基準が満たされなくなった時点で鉄補充を中止していた。しかし、2012年のJSDT統計調査報告で、ESA抵抗性指数（ESAI）は血清フェリチン値が50ng/mL未満または300ng/mL 以上になると高値を示す事、TSATの低下に伴いESA低反応性が高まる事が示された13)。さらに、血清フェリチン値が50ng/mL未満でHb値が急激に低下し、ESAIが上昇する事、TSATは血清フェリチン値よりもESA低反応性に強く影響し、TSAT<20%にて急激な反応性の悪化が示されることが明らかとなり14)、ESA投与中の場合には『血清フェリチン値＜100ng/mL未満、または、TSAT＜20%未満』という鉄補充の開始基準を提案することも妥当と考えられた。

以上より、2015年版JSDTガイドラインでは、鉄補充療法の考え方が表２のように改訂された。なお、現時点では生命予後を基にした解析がないため、前述のESAIが高値となる300ng/mLを一応の目安とし、「血清フェリチン値を300ng/mL以上に維持する鉄補充療法は推奨しない」との制限が併記されている。これらの基盤となったエビデンスの詳細は次章を参照されたい。

6. ESA低反応性について

ESA低反応性については、既に2008年版JSDTガイドラインで取り上げており、2015年版JSDTガイドラインではこれを踏襲している。その臨床的課題の重要性に付いて言及しているが、定義については明確な表現はしていない。これは、複数の長時間作用型ESAが登場しそれぞれの臨床的効果（力価）もさまざまである事から、次のような記載となっている。

  1. ESA 低反応性の患者は予後不良である可能性が高い。
  1. ESA 投与初期に低反応性、あるいはESA 治療中に反応性が低下した患者については、反応性を低下させる因子を精査すべきである。
  1. ESA 低反応性は、一定の指標（初期反応性の場合，体重当たり一定量のESA を投与し、一定期間後のΔHb 値から算出）を用いて、予後との関連について検討された前方視的試験の結果で定義されるべきであるが、現時点でそのようなデータが存在しない。したがって，ESA 低反応性を明確な数字をもって定義することは困難である。
  1. わが国の保険診療上認可されている用法・用量でHb 値が上昇しないか、あるいは目標Hb 値が維持できない場合は「ESA 低反応性」である可能性がある。

ESA低反応性には、何らかの原因が存在している可能性が高く、まずは腎性貧血と診断して良いかを検証し、何らかの原因があればその病態に則した治療を行う。例えば、透析患者では、適切な透析（処方量や透析機器・透析液など）がなされているか、投与薬剤に問題はないかなどを検討する。これらに問題がない場合は、過剰なESA投与にならないようにしながら患者の全身状態を評価して目標Hb値を再設定し、必要に応じて最少限の赤血球輸血を考慮する。

ESA低反応性の原因として、しばしば遭遇するのは鉄欠乏である。しかし、それ以外にも尿毒症物質の蓄積や栄養不足、炎症・感染症・薬剤（レニンアンギオテンシン系阻害薬）などが挙げられる。透析患者においては、不十分な透析療法（透析量や透析液純度の不足）がESA低反応性を惹起することを忘れてはならず、ESAの単なる増量では予後改善はおろかリスクを伴う事ことを念頭において治療すべきである。

おわりに

腎性貧血はCKD患者に認められる代表的合併症であり、認められない患者がいたとすればかなり例外的であるともいえる程その頻度は高い。しかも、患者のQOLのみならず予後をも左右するのみならず、ESAあるいは鉄補充療法によりかなり良いコントロール状況にすることが可能な時代になっており、益々注目を集めている。2015年版JSDTガイドラインの治療チャートを図１にまとめたが、診療をする上でガイドラインは有用であるが、決して万能なものではない。個々の患者をしっかりと診察する事が最も重要であり、その中でガイドラインを参考にして頂ければ幸いである。

文献

1) 日本透析医学会：2004年版慢性血液透析患者における腎性貧血治療のガイドライン. 透析会誌37：1737-63，2004

2) 日本透析医学会: 2008年版慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン．透析会誌 41: 661-716, 2008.

3) 日本透析医学会 : 2015 年版慢性血液透析患者における腎性貧血治療のガイドライン．透析会誌49：89-158，2016

4) Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al : The interaction between heart failure, renal failure and anemia-the cardio-renal anemia syndrome. Blood Purif 22 : 277-84, 2004

5) Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al : The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 339 : 584-90, 1998

6) Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al : Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 355: 2085-98, 2006

7) Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, et al : Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 355 : 2071-84, 2006

8) Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al : A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 361 : 2019-32, 2009

9) Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2012. 2: 279–335.

10) Akizawa T, Pisoni RL, Akiba T, et.al.: Japanese haemodialysis anaemia management practices and outcomes (1999-2006): results from the DOPPS. Nephrol Dial Transplant 23: 3643-3653, 2008

11) Akizawa T, Saito A, Gejyo F, et al. JET Study Group: Low Hemoglobin Levels and Hypo-Responsiveness to Erythropoiesis-Stimulating Agent Associated With Poor Survival in Incident Japanese Hemodialysis Patients. Ther Apher Dial, 2014 18:404-13

12) Tsubakihara Y, Gejyo F, Nishi S, et al.: High target hemoglobin with erythropoiesis stimulating agents has advantages in the renal function of non-dialysis chronic kidney disease patients. Ther Apher Dial 16: 529-40, 2012.

13) 日本透析医学会統計調査報告　2012年(http://www.jsdt.or.jp)

14) Hamano T, Fujii N, Hayashi T, et al. Thresholds of iron markers for iron deficiency erythropoiesis-finding of the Japanese nationwide dialysis registry.  Kidney Int. Suppl. 2015. 5:23-32.