特集２９目次
第1章 CKDにおいて骨折を予知できるマーカー
第2章 CKDにおける骨折を予防する治療法
第3章 CKDにおいて心血管石灰化を調べる検査
第4章 CKDにおける血管石灰化の予防と治療法
1. 血管石灰化の診断法
（１）クリニックで把握するには
【胸部単純レントゲン写真】
胸部レントゲン写真は血管石灰化の有無を判定出来うる最も簡便な方法である。Bohnらは約800例の血液透析患者の胸部単純レントゲン写真から大動脈弓部の石灰化を半定量的に判定している（０，１，２，３の4段階判定）(文献1)（図１）。血管石灰化の判定方法で大切なことは、その手法により予後（総死亡や心血管死など）を予知しうるかである。この胸部レントゲンによる半定量大動脈弓部石灰化判定の手法では予後の予知に有利になることは示されていない。一方でAbdelmalek や小川らの報告は、単純に大動脈弓部に石灰化がある、なしの単純判定を行っており、石灰化合併群で予後不良であることを報告している(文献2, 3)。
【腹部単純レントゲン写真】
側面撮影から腹部大動脈の石灰化を評価する報告が大勢である(文献4)。この方法は第１から第４腰椎の各椎体に一致した高さの腹部大動脈壁を前側3分割、後側3分割とし、石灰化の有無を評価する方法である。第１から第４腰椎までの腹部大動脈壁に全く石灰化がなければ０ポイント、満点で24ポイントとなる半定量法である（図２）。Verbekeらはこの半定量法から判定した腹部血管石灰化を0-4、5-15、16-24ポイントのの3群に分け、血液透析患者の予後を検証し(文献5)、石灰化ポイントの高い群ほど予後が悪い事を報告している。
【骨盤部単純レントゲン写真】
ロンドンらは骨盤部の単純レントゲン写真から透析患者の血管石灰化を評価している6。この研究で興味深いことは、単純レントゲン写真の石灰化所見の違いから、内膜の石灰化と中膜の石灰化に分けて評価している点である。大腿部の血管における不規則でまばらな石灰化を内膜の、一方、連続性に線路上なものを中膜石灰化と定義している（図３）。内膜の石灰化を合併した透析患者が、中膜石灰化を合併した患者に比し、心血管イベントが著しく多いことが報告されている（文献６）。
（２）基幹病院で把握するには
【頭部 CT】
頸動脈サイフォンの石灰化を頭部CTから半定量化する方法がある(文献7, 8)（図４）。この手法により評価した血管石灰化と慢性腎臓病の関連を検証した報告がある（文献9）が、予後との関連を検証した透析患者の報告はない。
【頸部CT】
頸動脈の石灰化の有無をCTで評価した透析患者を対象とした報告がある[BMC Nephrology 2011, 12:56]（図５）。透析導入時の頸部CTより評価した頸動脈石灰化の有無が透析開始後の心血管イベントの予見因子として重要であることを示唆している。
【腹部CT】
腹部大動脈の石灰化を大動脈石灰化指数（aortic calcification index；ACI）として算出する方法がある。腎動脈分岐部から総腸骨動脈分岐部までを8-10mmごとにスライスして、血管全周における石灰化部位の割合として算出する方法である(文献10)（図６）。90例と少数例の報告ではあるが、ACIを19で2群に分けたとき、ACI高値群が低値群に比し予後が悪いことが透析患者で報告されている（文献１１）。
【冠動脈CT】
1990年にAgatstonらが定量評価法を確立し、現在広く世界に普及している(文献12)。石灰化の重症度を定量化し数値により知ることができる。通常、coronary artery calcification score (CACS) 0点が石灰化なし、1 ～ 10 点が極軽度、11～100 点が軽度、101～400 点が中等度、401 点以上を高度としている。ある時点で評価したCACSから患者を石灰化の低い群、中等度、高い群に分け、高いほど予後が悪いとする報告(文献13)や、CACS 750が予後予見に有用であるとする報告（文献１４）がある。また透析導入前保存期のデータでは、CACS の2点評価から冠動脈の石灰化の進行と予後を検証している。進行の早い患者群で予後が悪いことを報告している(文献15)。
2. 心臓弁石灰化の診断法
（１）超音波検査
弁尖、弁輪部の石灰化といった部位別に評価(文献16)することができる。しかしながらその評価は石灰化の有無に限定され定量評価は不可能である。透析患者を対象とした研究では、弁石灰化合併患者が非合併患者に比し心血管イベントが多く発生することが報告されている(文献17)。また、弁石灰化の有無を大動脈弁、僧房弁と分けて（文献１８）、ともになしの0点から、どちらかありの1点、ともにありの2点と3段階とした定量評価を行っている研究もある(文献17, 19)。
（２）CT
透析患者を対象とした研究での弁の石灰化の評価は基本的には冠動脈石灰化の時と同様でAgatston scoreを用いている(文献20)。また弁石灰化の容積を計測したvolume scoreを用いた報告もある(文献21)。
3. 心臓バイオマーカー
（１）脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain natriuretic peptide:BNP、Nt-proBNP）
心負荷により心筋細胞中から生理活性のあるBNPと生理的活性の無いNT-proBNPが循環血中に等モル産生される。分子量はNT-proBNPが約8,500に対して、BNPは約3,500、血中半減期はNT-proBNPが120分に対してBNPはわずか20分である。臨床的にはBNPもNT-proBNPも心負荷により増加するproBNPを反映したマーカーであり、両項目には良好な相関性が確認されている。その検体計測には両者間で違いが認められる。BNPは生理活性を有する分、検体が不安定であり、その扱いには注意を要する。特に溶血によりもたらされる赤血球内のプロテアーゼはBNPを失活させるため低値となる事がある。測定には血漿検体が必須である。NT-proBNPは生理的活性の無い分、検体安定性が得やすく、血清検体で測定が可能でとなる。
a. 腎機能の影響
BNP、NT-proBNPともにその濃度は腎機能の影響を受ける事が分かっている。VickeryらはGFRとBNP、Nt-proBNPがともに逆相関することを報告し、その逆相関はNt-proBNPがBNPに比しより強いことを確認している(文献22)。
b. 透析患者での測定意義
- 左心障害診断能：BNP、Nt-proBNPが透析患者に合併する左室肥大、収縮能低下の診断に有用である事が報告されている。Mallamaciらは血液透析、腹膜透析あわせて246例を対象にBNPの左室肥大、左室収縮障害の診断能を検証している(文献23)。それぞれのカットオフ値は23.4pmol/L(=81pg/mL)（感度６２％、特異度８８％）、38.9pmol/L(=135pg/mL)（感度７４％、特異度７６％）と報告している。一方Nt-proBNPでも腹膜透析患者230例を対象とした研究で、左室肥大、収縮能低下の診断能を評価した報告がある。それぞれのカットオフ値は8862pg/mL（感度７７％、特異度７９％）、7468pg/mL（感度８４％、特異度６５％）と報告している(文献24)。
- 予後予知：両BNPともに、総死亡、心血管イベントの予知に有用である事が報告されている。Appleらは３９９例の血液透析患者を対象にNt-proBNPの予後予知能を検証している。観察期間中央値24ヶ月間に101例の死亡イベントを認め、総死亡予知のカットオフ値としてNt-proBNP 18692pg/mLを提唱している(文献25)。またZoccaliらは246例の血液および腹膜透析患者を対象にBNPの総死亡・心血管死の予知能を検証している。ベースラインのBNP値により患者を低値群、中間群、高値群の3群に分け、低値群に比し、高値群で総死亡・心血管死のリスクが著しく高くなることを報告している(文献26)。
c. 至適カットオフ値は？
透析患者に対する至適カットオフ値は存在しない。その値は個体間差をとることが多く、非常に幅広い値をとる。こういった背景から2点測定値の相対評価の有用性を示唆する論文が報告されている。研究開始時と6ヵ月後の2点でNT-proBNPを測定し、その値が１０％以上低下した群、変化が１０％前後群、１０％～１００％上昇群、１００％以上上昇群の4群に分けて予後予知を検証している(文献27)。NT-proBNP値１００％以上上昇群においては、突然死、複合心疾患イベント、全死亡のいずれも発症リスクを増加させると報告されている。日本心不全学会のガイドラインにおいても、相対評価の重要性、2倍以上の増加に対して注意喚起を促すステートメントを出している。
（２）心筋トロポニン
a. トロポニンI（ｃTnI）とトロポニンT（ｃTnT）
心筋障害時に血液中に放出される蛋白としてｃTnIとｃTnTがある。ともに心筋の収縮時に重要な働きをしており、その上昇は急性心筋障害の診断マーカーとして広く用いられている。
b. 腎機能の影響
腎障害患者ではｃTnI、ｃTnTともに心筋に障害が無くとも高値を示す事が報告されており、ｃTnTがより高頻度に高値を示す(文献28)。正常カットオフ値0.1μg/Lを用いた時、末期腎不全患者の30~85%にｃTnT異常高値を認め、5-18%にcTnIの異常高値を認める（文献２８）。 cTnIは、腎障害時でも異常高値を示す頻度が低く、また心臓以外での発現が認められないことから(文献29, 30)、ｃTnTと比較しより正確に心筋障害を繁栄し、腎障害患者に適している事が示唆されている。しかし、近年、米国FDA(The food and drug administration)は末期腎不全患者の予後予知に有用なバイオマーカーとしてcTnTを承認している。またKDOQIガイドライン(文献31)においてもｃTnTが推奨されており、本稿ではcTnTについて記載する。
c. TnT高値と予後
Appleらは７７３例の血液透析患者を対象にｃTnTの予後予知能の検証を行っている。ｃTnT 0.01ng/mLをカットオフ値としたとき、0.01ng/mLより高値を示した患者は、それ以下の患者に比し、総死亡のリスクが４～５倍高くなることを示した28。またKahnらが行った、２８の報告を評価したメタ解析でも、ｃTnTは末期腎不全患者の総死亡ないし心臓死の予知に有用であることが確認されている。なお、このメタ解析では、カットオフ値0.１ng/mLを推奨している(文献32)。
d. TnT高値の意味
Mallamaciらは心筋虚血よりも左室心筋重量とｃTnTが相関することを指摘している(文献33)。左室心筋重量の増加は、いわゆる肥大心と血管床との不整合状態を生み、心筋酸素重要と供給のアンバランスから心筋の虚血耐性を惹起する。すなわち、末期腎不全患者に高率に認められる、閾値を越えたｃTnT値は潜在する虚血心筋障害を反映しているのかもしれない。
h. 急性冠症候群の診断
National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines(文献34)では、末期腎不全患者であっても、急性冠症候群の評価にcTnTを計測する事が、高い推奨レベルで明記されている。その中では、急性冠症候群の疑いとともに、ベースラインから２０％以上の上昇を確認できたときは、心筋梗塞を積極的に疑うことが強調されている。すなわち個々の症例での平常時のｃTnTを把握しておく必要があることを意味している。
（３）今後期待されるマーカー「コペプチン」
コペプチンは３９個のアミノ酸から構成されるペプチドで、バソプレッシン前駆体のC末端フラグメントである。バソプレッシ分泌時に同時に血中に放出されるため、バソプレッシン分泌を反映すると言われている。バソプレッシンが生物学的活性を有するのに対してコペプチンは有さないため、検体が安定しており計測が容易になる利点がある。近年、このコペプチンが透析患者の心血管イベント予知に有用であることが報告され(文献35)、新しいバイオマーカーとして期待されている。
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